Ретатрутид после тирзепатида: почему некоторым он кажется слабее

Одна из любопытных вещей, о которых люди говорят после перехода с тирзепатида на ретатрутид, — это то, что ретатрутид вначале иногда ощущается слабее. Аппетит подавляется не так заметно, меньше снижается постоянный «шум» мыслей о еде, или просто возникает ощущение, что новое соединение делает меньше.

На бумаге это выглядит странно. Ретатрутид показал очень большие цифры по снижению веса в исследованиях и действует на три рецептора — GIP, GLP-1 и глюкагон — вместо двух, на которые воздействует тирзепатид. В исследовании фазы 2 при ожирении группа на 12 мг ретатрутида достигла в среднем примерно 24,2% снижения массы тела за 48 недель.

Почему же переход всё равно может сначала разочаровать?

Короткий ответ: то, насколько сильно препарат ощущается, и то, насколько эффективным он окажется со временем, — не одно и то же.

Подавление аппетита — не вся история

Люди часто оценивают такие соединения по тому, насколько сильно они снижают аппетит. Это логично, потому что такой эффект очень заметен в повседневной жизни. Если человек долго принимал тирзепатид и привык почти не чувствовать голода, переход на соединение, которое в первые недели ощущается иначе, может сразу восприниматься как шаг назад.

Но аппетит — только одна часть картины.

Клинические эффекты ретатрутида развиваются со временем и через несколько путей. В исследовании фазы 2 участникам не давали максимальную дозу сразу. Те, кто должен был получать 4 мг и выше, обычно начинали с 2 или 4 мг, а затем дозу постепенно повышали каждые четыре недели в течение периода до 12 недель. Самое выраженное снижение веса наблюдалось позже, а не в первые несколько недель.

Уже одно это объясняет, почему раннее впечатление после перехода может быть обманчивым: ощущения на низкой стартовой дозе — не то же самое, что результат после месяцев на более высокой исследовательской дозе.

Предыдущая экспозиция к инкретинам, вероятно, имеет значение

Здесь данные становятся менее прямыми.

Пока нет хороших контролируемых исследований, которые специально изучали бы людей, переходящих с тирзепатида на ретатрутид, и проверяли, действительно ли ретатрутид после этого ощущается слабее. Поэтому не стоит превращать часто встречающееся наблюдение в установленный клинический факт.

Но мы знаем, что переход между инкретиновыми терапиями — это не то же самое, что начинать с нуля. Клинические рекомендации по агонистам рецептора GLP-1 уже подчёркивают, что при смене терапии имеют значение предыдущий препарат, предыдущая доза, длительность лечения и переносимость.

Исследования людей, переходивших с агонистов GLP-1 на тирзепатид, показывают, что они всё равно могут продолжать снижать вес и улучшать контроль глюкозы после перехода, даже несмотря на предыдущую инкретиновую терапию.

Это не доказывает такой же сценарий для ретатрутида после тирзепатида, но показывает важную вещь: предыдущая экспозиция не означает автоматически, что следующее соединение не будет работать.

Во второй раз исходная точка уже другая

Человек, который впервые начинает тирзепатид, может заметить очень сильную перемену, потому что организм впервые сталкивается с таким уровнем инкретинового сигнала.

Тот, кто позже переходит с тирзепатида на ретатрутид, уже находится в другой ситуации.

Он, возможно, уже заметно снизил вес. Аппетит может быть ниже, чем в самом начале. Пищевые привычки могли измениться. И ожидания теперь совсем другие.

Поэтому контраст может ощущаться намного слабее.

Если тирзепатид когда-то изменил постоянный голод на почти полное его отсутствие, это очень заметно. Если позже ретатрутид меняет «уже довольно хорошо контролируемый аппетит» лишь на «немного другое ощущение», субъективный эффект может казаться гораздо менее ярким.

Это не обязательно значит, что соединение делает меньше.

Сравнение стартовых доз тоже может вводить в заблуждение

Это, пожалуй, одна из главных причин путаницы в интернете.

Люди часто сравнивают дозировки так, будто одинаковое количество миллиграммов означает одно и то же для двух разных молекул. Это не так.

Определённая доза тирзепатида в миллиграммах не эквивалентна той же дозе ретатрутида. У этих соединений разная фармакология, разная рецепторная активность и разные схемы дозирования в клинических исследованиях.

В исследованиях ретатрутида дозу повышали постепенно, а до максимальных исследовательских доз доходили только через несколько недель.

Поэтому сравнивать первые недели на ретатрутиде с опытом после нескольких месяцев на более высокой дозе тирзепатида — значит получать очень искажённую картину.

По сути, сравниваются две разные точки на двух разных кривых лечения.

«Я его не чувствую» и «он не работает» — не одно и то же

Это, пожалуй, самое важное различие.

Люди естественным образом используют аппетит, чувство насыщения или побочные эффекты как признаки того, что препарат работает. Если тошнота исчезла или голод стал сильнее, может показаться, что эффективность снизилась.

Но клинические результаты не оценивают по тому, насколько явно человек ощущает препарат.

Их оценивают по изменению массы тела, окружности талии, уровня глюкозы и других метаболических показателей со временем.

Данные фазы 2 по ретатрутиду показали продолжающееся снижение веса на протяжении 48 недель, особенно при более высоких дозах.

Это совсем другой вопрос, чем то, насколько сильно человек «чувствует» препарат на второй или четвёртой неделе.

Может ли происходить адаптация?

Возможно. Но здесь важно не делать слишком уверенных выводов.

Длительное воздействие гормональных сигналов может менять рецепторную передачу и физиологическую реакцию, а адаптация — нормальная часть биологии. Но на сегодняшний день недостаточно прямых данных, чтобы утверждать, что тирзепатид вызывает определённую форму толерантности, из-за которой ретатрутид потом становится менее эффективным.

Такое объяснение часто повторяют в интернете, но сейчас это скорее гипотеза, чем установленный факт.

То же самое относится к фразам вроде «рецепторы насыщены» или «нужен ресет». Они звучат научно, но хорошие данные о переходе на ретатрутид их не подтверждают.

Пока наиболее осторожный вывод такой: предыдущая экспозиция к инкретинам меняет исходную точку, но точное биологическое влияние этой экспозиции на дальнейший ответ на ретатрутид остаётся неясным.

Сам переход почти не изучен

Именно это часто теряется в онлайн-дискуссиях.

Ретатрутид всё ещё находится на стадии клинической разработки, а основные исследования создавались для оценки самого ретатрутида, а не для ответа на каждый реальный вопрос о переходе с одного соединения на другое.

Например, исследование фазы 2 при ожирении исключало людей, которые недавно принимали препараты для снижения веса. Поэтому оно напрямую не отвечает на вопрос, что происходит, если человек сразу переходит с высокой дозы тирзепатида на ретатрутид.

Так что когда кто-то говорит, что ретатрутид «после тирзепатида работает хуже», у нас пока нет хорошего прямого исследования перехода, которое бы это подтвердило.

Есть реальный поток анекдотических наблюдений и несколько разумных объяснений того, почему первые ощущения могут отличаться.

Что, скорее всего, объясняет ощущение «слабее»

Вероятно, дело не в одной причине.

Это может быть сочетание предыдущей экспозиции к инкретинам, уже более низкого исходного аппетита, другой схемы повышения дозы, завышенных ожиданий и того факта, что ранний опыт ретатрутида сравнивают с уже полностью сформированным опытом тирзепатида.

И есть ещё один простой момент: ретатрутид и тирзепатид — разные молекулы. Они не обязаны ощущаться одинаково, чтобы работать.

Одно соединение может субъективно сильнее подавлять аппетит. Другое — иметь иной баланс метаболических эффектов. Другое ощущение не означает автоматически меньшую эффективность.

Что мы действительно можем сказать на сегодняшний день

Есть хорошие данные, что ретатрутид со временем способен приводить к значительному снижению массы тела. Также из других инкретиновых терапий известно, что люди могут продолжать отвечать на лечение после перехода с одного соединения на другое.

Но у нас нет сильных доказательств того, что ретатрутид сам по себе становится менее эффективным только потому, что человек до этого использовал тирзепатид.

Поэтому когда кто-то говорит: «Я перешёл, и он ощущается слабее», само ощущение вполне может быть реальным. Просто объяснение не сводится к тому, что ретатрутид перестал работать.

Иногда первые недели больше говорят о том, насколько заметно ощущается эффект, чем о том, как будет развиваться ответ со временем.